连续流重氮化反应技术研究进展

重氮化合物除了合成偶氮化合物以外，另一种是在形成重氮结构后与富电子结构发生取代反应，如发生 Sandmeyer 反应和 Gattermann 反应，在芳环上引入卤素或氰基；发生 Schiemann 反应，在芳环上引入氟；Meerwein arylation 反应等。这些反应在形成重氮盐后都面临着中间体不稳定，在大的反应釜中混合层和未混合层容易接触，会形成大量偶合副产物。Fortt 等[22]在连续流中合成偶氮染料后对连续流 Sandmeyer 反应进行研究，使用微通道反应器在无水条件下以亚硝酸异戊酯作为重氮化试剂进行重氮化反应。比较了常规釜式反应器与微通道反应器的产率，后者产率提高了约20%。由于反应中有氮气生成，气体的生成会对反应的混合造成影响，造成空隙体积在反应器中的停留时间比设计的停留时间小，未对该过程进行条件优化。Malet-Sanz 等[23]完成了连续流 Sandmeyer 碘化反应，通过缩短停留时间和提高反应温度，减少了偶氮副产物，提高了收率。在得到较高收率的基础上，又加大了流速和管长，使反应规模从1.5 mmol 扩大到 45 mmol，在流速为 1.6 mL/min、停留时间为 25 min、反应温度为 60 ℃下，4-碘苯甲腈的分离收率达 91% (Scheme 10)。Malet-Sanz 等[24]在连续流反应器中进行重氮化-氯磺酰化反应(Scheme 11)，选取合适的铜配体和进料方式，解决了反应中生成大量固体导致管道堵塞的问题，该工艺减少了盐酸的使用，最终得到 2-氰基-3-甲基-苯磺酰氯，收率为 95%，纯度为 95%。Yu 等[25]开发了一种安全、高效的 2-(氯磺酰基) 苯甲酸甲酯半连续重氮化-氯磺酰化工艺(Scheme 12)，重氮化部分邻氨基苯甲酸甲酯、盐酸和亚硝酸钠的摩尔流量比为 1.0:3.0:1.1，反应装置是内径为 3 mm 的 Hastelly C276 管式反应器，反应温度为 20 ℃，停留时间为 20 s，氯磺化釜中亚硫酸氢钠和氯化亚铜用量分别为 1.75 摩尔当量和 0.01 摩尔当量，偶氮副产物低于 0.1%。优化条件后，连续流将重氮化步骤的反应时间从 30 min缩短至 20 s，收率为 95%，纯度为 98%。该工艺提供了一种连续流和传统釜式相结合的思路，在连续流中合成不稳定的重氮盐中间体，快速地进行下一阶段的反应。

参考文献：

[22] FORTT R, WOOTTON R C R, MELLO A J. Continuousflow generation of anhydrous diazonium species: monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates[J]. 2003, 7(5).[23] MALET-SANZ L, MADRZAK J, HOLVEY R S, et al. Asafe and reliable procedure for the iododeamination ofaromatic and heteroaromatic amines in a continuous flowreactor[J]. Tetrahedron Letters, 2009, 50(52): 7263-7267.[24] MALET-SANZ L, MADRZAK J, LEY V, et al. Preparation of arylsulfonyl chlorides by chlorosulfonylation of insitu generated diazonium salts using a continuous flow reactor[J]. Organic & Biomolecular Chemistry, 2010, 8(23):5324-5332.[25] YU Z, DONG H, XIE X, et al. Continuous-flow diazotization for efficient synthesis of methyl 2 -(chlorosulfonyl)benzoate: an example of inhibiting parallel side reactions[J]. Org. Process Res. Dev., 2016, 20(12): 2116-2123.